1. Tóm tắt nghiên cứu

Albumin niệu là dấu hiệu quan trọng nhất để phát hiện ra bệnh thận do đái tháo đường (DN). Resveratrol là một chất tự nhiên được tìm thấy trong vỏ quả nho và rượu vang đỏ, có tác dụng chống oxy hoá. Nghiên cứu này nhằm đánh giá tác dụng của resveratrol đối với DN.

Phương pháp: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược thực hiện trên 60 bệnh nhân bị đái tháo đường type 2 có albumin niệu, được chỉ định ngẫu nhiên để sử dụng resveratrol (500 mg/ngày) hoặc giả dược trong 90 ngày. Đồng thời losartan (12,5 mg/ngày) cũng được sử dụng cho tất cả những người tham gia. Kết quả chính là tỷ lệ albumin/creatinin niệu, mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) và creatinin huyết thanh ở các cấp độ. Kết quả thứ cấp là các dấu hiệu ứng suất oxy hoá, các biện pháp nhân trắc học và sinh hoá.

Kết quả:

• Tỷ lệ albumin/creatinine trung bình trong nước tiểu giảm đáng kể ở nhóm resveratrol so với giả dược (46,4 mg/g, KTC 95%: 64,5 đến 28,3 so với 29,9 mg/g, KTC 95%: 4,9 đến 54,9; P<0,001),
• eGFR (1,7 mL/phút/1,73 m2, KTC 95%: 3,4 đến 6,8 so với 4,0, KTC 95%: 8,2 đến 0,2; P=0,08) và creatinin huyết thanh (0,3 mg/dL, KTC 95%: 0,1 đến 0,1 so với 0,1 mg/dL, KTC 95%: 0,0 đến 0,1; P=0,13) không thay đổi. Huyết thanh các enzym chống oxy hóa được tăng lên đáng kể khi sử dụng resveratrol. Sau khi điều chỉnh để gây nhiễu tác dụng của resveratrol trong việc giảm bài tiết albumin qua nước tiểu vẫn có ý nghĩa (P<0,001).
• Phân tích hồi quy cho thấy rằng cứ giảm 1 cm chu vi vòng eo và tăng 1 mmol/L thì nitric oxide (NO) có liên quan đến việc giảm lần lượt 9,4 mg/g và 4,0 mg/g đối với albumin/creatinine trong nước tiểu.

Kết luận: Thử nghiệm lâm sàng này đã chỉ ra rằng, resveratrol có thể là một chất hỗ trợ hiệu quả cho thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB) để giảm bài tiết albumin trong nước tiểu ở bệnh nhân bị DN.

2. Tổng quan

Biến chứng bệnh thận do đái tháo đường (DN) là nguyên nhân hàng đầu gây nên bệnh thận giai đoạn cuối (hay còn gọi là suy thận: ESRD). Khoảng 25-40% bệnh nhân đái tháo đường type 1 (T1DM) và 5-40% với loại 2 (T2DM) và tiến triển thành DN. Tuổi thọ của bệnh nhân với ESRD do bệnh đái tháo đường chỉ là 3-4 năm và tăng nguy cơ tử vong do tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường <50 tuổi chủ yếu liên quan đến DN và microalbumin niệu.

Phương pháp tiếp cận để sàng lọc DN là tính toán tỷ lệ albumin/creatinin từ nước tiểu đầu tiên vào buổi sáng. Với sự biến đổi sinh học của sự bài tiết albumin niệu, hai trong số ba bệnh phẩm có tỷ lệ albumin/creatinin trong nước tiểu thu được trong khoảng thời gian từ 3-6 tháng phải là bất thường để nâng cao chẩn đoán albumin niệu. Vì thế, việc sử dụng các can thiệp trị liệu sẵn có, bao gồm việc tối ưu hoá kiểm soát đường huyết và huyết áp (HA) là rất quan trọng để điều trị và ngăn ngừa DN.

Resveratrol (3,5,4’-trihydroxystilbene) là một hợp chất polyphenol tự nhiên, có nguồn gốc thực vật, được phân lập từ rễ của cây Veratrum grandiflorum vào năm 1940. Nó cũng có thể được tìm thấy trong một số loại thực vật và sản phẩm ăn kiêng, chẳng hạn như đậu phộng, nho và rượu vang đỏ. Resveratrol là một trong những phân tử polyphenol được nghiên cứu nhiều nhất, và có hơn 1000 báo cáo về đặc tính của nó trong tài liệu. Nó đã được phát hiện có tác dụng dược lý, chủ yếu là chống viêm, chống oxy hóa, chống apxe và tác dụng bảo vệ tế bào. Những tác động này hầu hết đã được quan sát thấy trong các nghiên cứu tiền lâm sàng. Tuy nhiên, trong khi một số nghiên cứu đã đánh giá tác dụng chống đái tháo đường của resveratrol, chưa có nghiên cứu nào đánh giá tác dụng của nó đối với albumin niệu. Do đó, mục đích của nghiên cứu này là để đánh giá tác động của resveratrol đối với DN.

3. Phương pháp nghiên cứu

Lựa chọn người tham gia nghiên cứu là bệnh nhân (18 tuổi) mắc đái tháo đường type 2 mới bị albumin niệu. Tiêu chí lựa chọn là đường huyết lúc đói (FPG) 130 mg/dL, hemoglobin glycosyl hóa (HbA1c) 7% (53 mmol/mol), tỷ lệ albumin/creatinine nước tiểu lúc đói 30 mg/g trong hai lần riêng biệt trong 3 tháng qua và nồng độ creatinin huyết thanh 2 mg/dL. Tiêu chí loại trừ là mang thai, cho con bú, nghiện rượu, suy gan (cấp tính hoặc mạn tính), tăng huyết áp không kiểm soát được (HA 140/90 mmHg), sử dụng thuốc ức chế men chuyển (ACEI) hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB) trong vòng 3 tháng qua, suy tim sung huyết, bệnh tuyến tiền liệt, tiền sử mắc bệnh ác tính, hẹp động mạch thận hai bên, bất kỳ bệnh hệ thống nào ngoài bệnh đái tháo đường, bất kỳ bệnh nhiễm trùng hoặc rối loạn thấp khớp nào và sử dụng warfarin.

Người bệnh được cho sử dụng resveratrol (500 mg/ngày) hoặc giả dược là carboxy-methylcellulose CMC (500 mg/ngày) trong 90 ngày. Losartan (25 mg viên nén) liều 12,5 mg/ngày cũng được sử dụng cho tất cả những người tham gia. Sau đó bệnh nhân tiếp tục dùng thuốc điều trị đái tháo đường với liều lượng như cũ hoặc một loại thuốc trong suốt quá trình nghiên cứu. Họ cũng được khuyến cáo tránh dùng bất kỳ chất bổ sung chất chống oxy hóa hoặc vitamin nào trong quá trình nghiên cứu.

Dữ liệu bao gồm tuổi, giới tính, chiều cao và cân nặng, chỉ số khối cơ thể (BMI), vòng eo và vòng hông, và HA được đo và ghi lại cho mỗi bệnh nhân. Sau12 giờ nhịn ăn, lấy 15 mL mẫu máu và nước tiểu tại chỗ từ mỗi bệnh nhân thu thập tại thời điểm ban đầu và sau 90 ngày can thiệp.Tất cả các mẫu máu ngay lập tức được ly tâm ở 4000 vòng/phút trong 10 phút, và huyết thanh được đặt trong tủ đông -80⁰C cho đến khi cần sử dụng cho các phân tích sinh hóa. Các mẫu nước tiểu đầu tiên vào buổi sáng được phân tích để đo albumin và creatinine nước tiểu.

4. Kết quả nghiên cứu

Từ tháng 3 năm 2016 đến tháng 2 năm 2017, 72 bệnh nhân đã được sàng lọc, trong đó 64 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào nghiên cứu. Bốn bệnh nhân (hai trong nhóm resveratrol, hai trong nhóm giả dược) không quay lại các phép đo kết quả và do đó bị loại khỏi các phân tích. Như vậy, 60 bệnh nhân đã hoàn thành nghiên cứu: 30 bệnh nhân mỗi nhóm trong nhóm resveratrol và giả dược. Kết quả là không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm resveratrol và giả dược về các thông số nhân trắc học, lâm sàng và sinh hóa ban đầu.

Tỷ lệ albumin/creatinine nước tiểu trung bình giảm đáng kể ở nhóm resveratrol so với nhóm giả dược (46,4 mg/g, KTC 95%: 64,5 đến 28,3 so với 29,9 mg/g, KTC 95%: 4,9 đến 54,9, tương ứng; P<0,001).Trong khi đó, mức lọc cầu thận ước tính eGFR trung bình (P=0,08) và nồng độ creatinin huyết thanh trung bình (P=0,13) không thay đổi.

So sánh giữa các nhóm can thiệp về sự thay đổi của các biến (sau – trước) cho thấy albumin niệu bài tiết, FPG, insulin, HOMA-IR và HbA1C đều giảm đáng kể trong nhóm sử dụng resveratrol so với nhóm giả dược. Ngoài ra, sử dụng ANCOVA để điều chỉnh nhiễu, các biến số như cân nặng, BMI, vòng eo và vòng hông, FPG, insulin, HbA1c, creatinine huyết thanh, eGFR và các dấu ấn sinh học chống oxy hóa cũng chỉ ra rằng sự giảm mức bài tiết albumin nước tiểu trong nhóm resveratrol vẫn có ý nghĩa (P<0,001).

Mức cơ bản trung bình trong huyết thanh của các dấu hiệu sinh học stress oxy hóa và các enzyme chống oxy hóa không có sự khác biệt đáng kể giữa hai nhóm nghiên cứu. Mức NO (t = 4,615; P<0,001), SOD (t=4,886; P<0,001), GSH-Px (t=5,123; P<0,001) và CAT (t=6,679; P<0,001) đều có ý nghĩa tăng lên, trong khi MDA giảm đáng kể (t=2.269; P=0.03) với resveratrol.

Ở nhóm giả dược, có sự giảm đáng kể nồng độ SOD trong huyết thanh (t=2,452; P<0,02) và tăng đáng kể nồng độ MDA trong huyết thanh (t=3,768; P=0,001) và MPO (t=4,0; P<0,001).

Phân tích hồi quy cho thấy, trong số những thay đổi về cân nặng, BMI, vòng eo và vòng hông, HA tâm thu và tâm trương, creatinine huyết thanh, eGFR, FPG, insulin, HbA1c, HOMA-IR và các dấu ấn sinh học stress oxy hóa huyết thanh, làm giảm chu vi vòng eo (WC) và tăng nồng độ NO huyết thanh là những yếu tố quyết định đáng kể đến việc giảm tỷ lệ albumin/ reatinin trong nước tiểu. Giảm A1-cm trong WC có liên quan đến giảm 9,4 mg/g bài tiết albumin trong nước tiểu (B=9,389; t=2,439; P=0,018), trong đó - mức NO huyết thanh tăng 1 mmol/L có liên quan giảm bài tiết albumin qua nước tiểu 4,0 mg/g (B=4,063; t=2,729; P=0,009).

Trong suốt nghiên cứu, chỉ có hai bệnh nhân (một trong nhóm resveratrol, một trong nhóm giả dược) phàn nàn về các tác dụng phụ của dạ dày-ruột như khó tiêu nhẹ, nhưng họ vẫn tiếp tục thực hiện các phương pháp điều trị được chỉ định cho đến khi kết thúc nghiên cứu.

Như vậy, thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên này đã chỉ ra rằng resveratrol có thể cải thiện DN bằng cách giảm bài tiết albumin trong nước tiểu hông qua cơ chế chống oxy hóa. Không có thay đổi đáng kể ở mức creatinine huyết thanh trung bình hoặc eGFR.

Để giải thích các cơ chế đằng sau tác dụng cải tạo có thể xảy ra của resveratrol, một thước đo kết quả khác trong nghiên cứu là đo lường các dấu ấn sinh học stress oxy hóa huyết thanh và các enzym chống oxy hóa. Các nghiên cứu trước đây đã chứng minh tác dụng bảo vệ thận của resveratrol trong các mô hình bệnh lý và thí nghiệm khác nhau, đồng thời cho thấy resveratrol có tác dụng chống oxy hóa và chống viêm tiềm năng như giảm các gốc tự do, giảm sản xuất dư thừa các chất trung gian tiền viêm và thay đổi biểu hiện của các phân tử kết dính, đồng thời ức chế chức năng của bạch cầu trung tính. 

5. Kết luận

Thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh rằng, resveratrol có hiệu quả như một chất hỗ trợ cho thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB) trong việc giảm bài tiết albumin nước tiểu ở bệnh nhân bị bệnh thận do đái tháo đường (DN).

Nguồn: Pubmed

Tài liệu tham khảo từ các nghiên cứu trên thế giới.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29983230/

https://www.hindawi.com/journals/omcl/2015/837042/

https://www.nature.com/articles/srep28282

https://www.hindawi.com/journals/omcl/2013/568093/

https://www.hindawi.com/journals/ecam/2013/851267/

http://dx.doi.org/10.1155/2015/568634